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《科学》
研究揭示病毒逃逸CRISPR-Cas免疫的机制
美国洛克菲勒大学Luciano A.Marraffini和纪念斯隆·凯特琳癌症中心Dinshaw J.Patel研究团队合作取得新进展。他们的最新研究提出噬菌体编码的抗CRISPR可完全逃逸VI-A型CRISPR-Cas免疫。最新成果近日发表于《科学》。
他们描述了一种编码抗CRISPR蛋白(AcrVIA1)的李斯特菌噬菌,该蛋白可以灭活李斯特菌的VI-A CRISPR系统。利用遗传学、生物化学和结构生物学方法,他们发现AcrVIA1与Cas13a的引导接触表面相互作用,从而阻止了靠近靶RNA以及核酸酶激活所需的构象变化。
不同于DNA切割Cas核酸酶的抑制剂,其会导致有限的免疫抑制并需要多次感染才能绕过CRISPR防御,单个病毒体递送的单剂量AcrVIA1可以完全消除VI-A CRISPR介导的免疫力。
据了解,crRNA引导的核酸酶Cas13识别互补的病毒转录本,以在VI型CRISPR-Cas抗病毒反应期间触发宿主和病毒RNA的降解。病毒如何抵消这种免疫力尚不清楚。
相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.abb6151
《新英格兰医学杂志》
WWP1功能获得性失活PTEN的肿瘤易感性
意大利都灵大学Pier Paolo Pandolfi联合美国克利夫兰诊所Charis Eng团队发现WWP1功能获得性失活PTEN的肿瘤易感性。该研究成果发表于《新英格兰医学杂志》。
患有PTEN错构瘤综合征(PHTS)的患者在编码磷酸酶—张力蛋白同源物(PTEN)的肿瘤抑制基因中存在种系突变。此类突变与多种癌症的遗传易感性有关,包括考登综合征。但大多数PHTS相关表型的患者PTEN突变检测均为阴性。此前研究组发现E3泛素连接酶WWP1可负调控PTEN的功能。
在2005~2015年进行的一项前瞻性队列研究中,研究组招募了431位野生型PTEN患者,这些患者至少符合国际考登协会的宽松诊断标准。对患者的WWP1种系变体进行扫描,研究组使用癌症基因组图谱(TCGA)数据集作为明显散发性癌症的代表,不包括TCGA(非TCGA-ExAC)的外显子集合数据集和非癌基因组聚集数据库作为非癌人群对照代表。研究组建立了体外和小鼠体内模型,以功能性表征代表性的WWP1变体。
WWP1基因变异的存在,首先建立在患有少息肉病和早期结肠癌的野生型PTEN家族中。验证系列结果表明,在126名不相关患者中,有5名(4%)以少息肉病为主要表型,发生了WWP1种系变异。种系WWP1变异,特别是WWP1 K740N和N745S等位基因,在没有PHTS但患有广泛散发性癌症(包括TCGA中PTEN相关的癌症类型)的患者中富集。WWP1优先变异造成功能获得效应,导致异常的酶促激活和PTEN失活,从而在细胞和小鼠模型中触发高活性促生长PI3K信号。
总之,研究组通过PTEN-PI3K信号轴的直接异常调节,证实了WWP1作为一种癌症易感基因的功能,该基因涉及那些易患多发性恶性肿瘤且无PTEN种系突变的患者。
相关论文信息:https://doi.org/10.1056/NEJMoa1914919
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